顾左宁：江苏省中医院肾内科,全国中医肾病医疗中心　(南京　210029)

雷公藤是卫矛科雷公藤属植物,具有清热、解毒、利湿等功效。雷公藤多苷(TW)是从雷公藤植物根中提取的总苷,经现代制药工艺加工而成,主要成分为环氧二萜内酯类化合物。1981年黎磊石院士等[1]报告应用雷公藤治疗肾小球肾炎,对降低尿蛋白有显著疗效。这一结论经过20年的实验研究及大量临床应用,现已被多数肾脏病学者所认同。本文就近年来对其治疗肾性蛋白尿机制及案例作一简要分析,以飨同道。

1雷公藤多苷治疗蛋白尿机制概述

1.1　保护和修复肾小球电荷屏障　王海燕等[2]采用阿霉素肾病大鼠,病理改变为微小病变,观察雷公藤的作用机制,结果显示雷公藤通过保护和修复肾小球基底膜涎蛋白,使肾小球基底膜的电荷屏障的完整性得以维持,从而降低了尿蛋白的排泄。赵军宁等[3]报道TW对肾病鼠肾小球多聚阴离子的丢失有显著抑制作用,其降低尿蛋白机制主要是通过保护和修复肾小球电荷屏障实现的。

1.2　改善肾小球机械屏障的损伤　赵军宁等[3]报道以阿霉素肾病鼠为观察对象,观察TW对其“机械屏障”的影响,结果发现TW对肾病鼠的基底膜和上皮细胞裂隙膜组成的筛屏障无明显改变作用。但是董兴刚等[4]实验结果与此不同,其用TW治疗肾性蛋白尿患者,剂量为1 mgkg-1d-1,疗程2周,尿白蛋白排泄率和尿IgG排泄率用ELISA测定,结果TW对尿白蛋白排泄率无显著作用,而对尿IgG排泄率则显著性降低(Plt;0 01),提示TW能增加尿蛋白选择性,有助于改善尿蛋白患者的机械屏障损伤。

1.3　抑制免疫应答,减少细胞因子对肾小球的损伤　在细胞免疫上,TW可能通过抑制白细胞介素-12 p 40(IL-12 p40)mRNA的转录而干扰树突状细胞(DC)的功能,使DC的抗原递呈、启动激发T细胞免疫表达的功能受抑制[5]。胡可斌等[6]研究表明雷公藤内酯醇(TO)能够明显抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)mRNA表达和VEGF生成与分泌,认为TO抑制VEGF的生成与分泌可能是雷公藤减轻肾病患者蛋白尿的机制之一。杨剑辉等[7]研究证实了TW可调节肾脏细胞免疫功能和黏附分子CD44表达,其治疗效果与肾脏免疫状态相关。

1.4　诱导系膜细胞调亡,抑制系膜细胞、系膜基质的增殖 大多数的肾小球肾炎患者均伴有系膜细胞、系膜基质不同程度的增殖,而增殖的系膜细胞释放的多种细胞因子和炎症介质会使损伤进一步扩大,并损伤肾小球基底膜,从而易导致蛋白尿的形成。有研究表明雷公藤抑制系膜细胞增殖的作用机制之一可能是通过抑制NO、NOS分泌[8]。万毅刚等[9]研究表明TW通过抑制系膜细胞增殖和细胞外基质沉积,抑制肾组织转化生长因子-(TGF-)mRNA的表达,从而抑制细胞的表型转化,起到对不可逆性肾小球硬化系膜损伤的抑制作用。

1.5　诱导单个核细胞凋亡雷公藤为一免疫抑制剂早已被人们公认,但其免疫抑制机制的研究近年来才取得一些进展。杨俊伟等[10]研究证明雷公藤能诱导体外培养的活化的T细胞凋亡;董兴刚等[11]实验结果也表明:TW剂量1 mgkg-1d-1,能诱导肾性蛋白尿患者外周血单个核细胞的凋亡。因此认为,雷公藤诱导单个核细胞凋亡是其免疫抑制作用的机制之一,因为多数肾小球肾炎为免疫介导性炎症,单个核细胞既是免疫调节细胞,又是炎症效应细胞。

1.6　非特异性清除氧自由基　李玲琳等[12]研究提示雷公藤能明显降低阿霉素肾病大鼠血、尿和肾组织内的脂质过氧化物(LPO),增加红细胞和肾组织内的超氧化物歧化酶(SOD),从而推测雷公藤可能非特异性地清除氧自由基(OFR),使LPO的形成及SOD的消耗减少,进而修复肾小球滤过膜的损伤,提高治疗效果。

1.7　其他　(1)陈香美等[13]在大鼠被动性Heymann肾炎模型中发现,TW能抑制自身相关抗体的产生,并干扰和去除肾小球上皮细胞基底部及连接处分子量为330 000 D沉积物的沉积,从而减轻了蛋白尿的排泄。(2)董兴刚等[14]研究证实TW不影响肾性蛋白尿患者的肾血液流变学及血前列腺素E2水平,说明尿蛋白降低与肾血流量之间无明显关系;ERPF有上升趋势,而RVR未见显著变化,对肾脏疾病伴有肾功能减退者来说,似乎有保护作用。(3)还有文献报道[15~20],TW能显著降低尿蛋白排泄和尿血栓素B2(TXB2)水平,由于尿TXB2来自肾脏并能反映肾脏TXA2的合成,故TW能降低肾脏TXA2的水平,提示可能是TW治疗蛋白尿机制之一。

2　案例分析

高某,男,57岁,安徽全椒人,已婚,农民。

因“两侧腰部酸痛间作10年余,加重1月”于2006年11月30日收住入院。患者于10年前无明显诱因下出现两侧腰部酸痛,伴双下肢轻度水肿、咽痛,至当地医院就诊,查尿常规示:PRO(++),时诊为“慢性肾小球肾炎”,经治疗(具体药物不祥)尿蛋白波动于(++)~(++++)。后水肿未作,腰痛症状间作。1月前,患者自觉两侧腰痛症状加重,至我院查尿常规示:BLD(+++),PRO(+++),RBC 1 069l,WBC 62l入院。入院时:两侧腰部轻度酸痛,活动后明显,双下肢水肿不显,纳差,寐欠安,二便尚可。PE:BP:160/90 mmHg,余无明显阳性体征。发现血压升高2年,1996年行阑尾切除术,未行肾穿刺活检,余无特殊。实验室检查:血生化示:BUN 17 mmol/L,Scr 113.6mol/L,K+5.6 mmol/L,CO2CP 15.7,Alb 24 g/L,TC 2.6 mmol/L,TG6.3 mmol/L;U-TP 5.4 g/24 h;B超:LK 9 cm5 cm4.4 cm,RK 9.7 cm5 cm4.5 cm,双肾、输尿管未见明显异常。

诊断:(1)肾病综合征,慢性肾小球肾炎;(2)代谢性酸中毒。

治疗:入院后予代文降压、潘生丁及海普宁抗血小板、苏打针纠酸、中药煎剂口服等。11月30日加用TW 20 mg每日3次;12月7日改为30 mg每日3次,12月9日复查BUN6.2 mmol/L,Scr 79.2mol/L,U-TP 3.08 g/24 h,肝功能(-);12月19日TW改为40 mg每日3次口服,12月23日复查BUN 6.8 mmol/L,Scr 84.1mol/L,U-TP 1.2 g/L,血常规(-),肝功能(-)。患者病情好转出院,TW继服,嘱门诊随诊,规则减量。

分析:患者为老年男性患者,表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症、高血压,考虑伴有慢性肾衰竭,治疗上予TW抗炎、抑制免疫,降蛋白为主。雷公藤的剂量宜足,常用量为1~1.5 mgkg-1d-1,应用时应因人而异,必要时可加大剂量。本例患者及时调整TW用量,尿蛋白逐渐减少,肾功能恢复正常,疗效显著。

3　讨论

TW具有良好的抗炎作用,能抑制毛细血管的通透性,改善肾小球的微循环,减少渗出,抑制增生,具有较强的免疫抑制效应,类似激素、CTX的作用而毒副作用相对较小,是治疗肾炎消除蛋白尿的理想药物,可以治疗包括系膜增殖性肾炎、微小病变、IgM、IgA肾病等在内的多种原发性及继发性肾炎,改善系膜损伤和蛋白尿。